肯塔基州的农场主亚瑟·谢尔比欠债难以还清，将家里的奴隶汤姆叔叔和五岁的哈里卖给奴隶贩子黑利抵债。哈里的母亲丽莎得知后，携子连夜逃走。途中，遇见先一步逃走的丈夫乔治·哈里斯。在废奴派人士的帮助下，他们击败追兵，成功逃往加拿大，获得自由。最后，乔治的姐姐，丽莎的母亲也找到他们，一家人团圆。汤姆叔叔被黑利带走，在去往南方的船上，救了落水的小女孩伊娃，小女孩的父亲克莱尔买他为家奴，待他很宽厚。两年后，伊娃因病去世。克莱尔正要给汤姆自由之际，却因劝架死于非命。汤姆被女主人卖出，买主是种植园园主雷格里，他对待奴隶残暴凶狠。由于汤姆叔叔生性正直，不肯屈服于他的暴力，被毒打致死。临死前，以前的少主人乔治·谢尔比来到种植园，想要赎回他的自由，但已经太迟了。最后，乔治·谢尔比回到农场，让农场所有的奴隶都得到了自由。