对葡萄牙这种获利颇丰的海上垄断率先发起挑战的，是庞大的邻国西班牙。西班牙人认为地球既然是圆的，那么向西航行，横渡大西洋同样能到达遥远的东方，从而开辟出一条新的航线，来打破、取代被葡萄牙人霸占的好望角航线。
本着这种思路，意大利人克里斯托弗·哥伦布在西班牙国王的资助下，率领由载重120吨的圣玛丽亚号、载重为60吨的平塔号以及尼尼雅号三条船组成的舰队，于1492年开始了横渡大西洋的航程。哥伦布承诺为西班牙带回领土与黄金，作为回报，他在行前被西班牙授予“世界洋海军上将”这一威猛的头衔，并被指派为所有他发现并宣布为西班牙领地的土地的总督和统治者。对新土地上的任意一个部门，哥伦布都有权让王国从他提名的三人中指定一人任职。他可以永远从新土地的总收入中提成10％。另外，他还有权购买在新土地的任何商业冒险事业的1／8的股份，以及享受其1／8的收益。
重赏之下，在1492年8月3日，哥伦布带着90名船员乘坐三条船出发。船上配备有各种火炮长枪，弹药箭矢，并备足食品、淡水、酒类、药品、灯具、燃料、帆缆索具等航行用具和物资。此外，船上还带着许多玻璃珠、小镜子、花帽子、铜铃、衬衫、饰针、针线、花布、小刀、眼镜、石球、铅球等百货，用于交换。
这支舰队不像舰队、商队不像商队的古怪队伍在大海上经过长达两个多月的航行，直到10月12日才终于登上了西半球的第一块陆地。哥伦布将该岛命名为圣萨尔瓦多，意即“神圣的救世主”。哥伦布一行乘小艇上岸后，即举行了占有仪式，宣布以西班牙国王和女王的名义占有该岛，并让随行人员做了公证和记录。哥伦布等人当时完全以为他们是到了亚洲的东部边缘，即他心目中的泛印度或大印度，因此便把这一带称为“西印度群岛”，把当地居民称为“印度人”。哥伦布认为圣萨尔瓦多是日本群岛的外围岛屿。他们在岛上考察、交易、休整了很短时间，然后启航去寻找“黄金和宝石”和“日本岛”。
其实在发现新大陆的第二天，也就是1492年10月13日，哥伦布就第一次看到了他想要寻找的东西——印第安人身上的金饰。他迫不及待地问当地人“黄金在哪儿？”第三天，哥伦布已经开始计划如何统治他发现的“黄金城”，他在日志中写道：“只要有50人的军队，我们就能控制所有（印第安）人，让他们做任何事。”
在写往国内的信件中，哥伦布多次描述了新大陆岛屿的淳朴和美丽，但他最关心的还是黄金。他写道：“这里可以看到七到八种棕榈树，这些美丽树木的数量实在难以估计。其他的植物、果实也都一样。在岛上，有不可思议的菠萝丛、广大的可耕田地，还有新品种的蜜蜂，好几个品种的水果。在内陆，更有许多金矿，蕴藏量之大，不需要计算，就可以看得出来。伊斯帕尼奥拉岛真是个惊奇之岛。”
为了找到金矿，哥伦布的舰队又相继发现了斐迪南岛、伊莎贝拉岛和胡门托斯群岛，但遗憾的是，殖民者在这些岛上都没有发现黄金。海员们又从向导那里了解到西南方有个大岛叫科尔巴岛，哥伦布以为这便是日本主岛。于是，10月28日，船队抵达今古巴东北奥特连省的巴里亚门港湾，但让哥伦布遗憾的是，他在这里同样也没有发现黄金珠宝。到了古巴后，哥伦布以为那里是中国最贫瘠的地区，中国以东也许是富饶的日本群岛。他们又从土著那里打听到东方不远有一个盛产黄金的巴比克岛，还打听到东南附近也有一个大岛，叫波希奥，盛产香料、珍珠与黄金。于是他们二话不说，继续沿古巴海岸向东前进。
哥伦布寻找黄金国的旅途一直持续到次年的一月，他们又花了两个月的时间返航。在结束了人类历史上空前的224天的远航探险后，哥伦布给欧洲带回了在大西洋彼岸发现陆地和居民的轰动消息，地理大发现的第一条重要新闻，旋即通过几十种语言迅速传遍整个欧洲。
对哥伦布来说，在欧洲收获的赞誉终究没有新航线彼岸的黄金有价值，于是经过几个月的简单休整后，他再次为了黄金扬帆远航，横渡大西洋。第二次航行，哥伦布的队伍规模大大增加，这位“世界洋海军上将”率领约1500人分乘17艘船只，从加的斯出发，在11月3日发现多米尼加岛，接着又发现瓜德罗普岛和波多黎各等岛，然后驶抵海地岛。因为之前作为前进基地的内纳维达德堡已被当地印第安人夷平，于是另筑伊莎贝拉堡，建立西班牙在美洲的第一块殖民地。
哥伦布在那里的行为无疑给后来的殖民者开启了一个恶劣的先例。他发现海地岛上河里有沙金，就强迫命令当地印第安族的泰诺人凡是14岁以上的男子，每人每三个月要交纳一个顶针大小鹰脚铃的金砂作为税收，否则就要交纳用25磅棉花纺织成的布匹。酋长必须每两个月交纳一葫芦的金砂。凡交不足数的就要处死。当时泰诺人站在河床里淘取沙金，一年从早干到晚，至多也只能淘四个鹰脚铃的沙金。很多人拼死拼活也完不成哥伦布索取的税金，不少人筋疲力尽，累死在河床上，还有许多人因交纳不出这么多沙金而惨遭杀害。如果有任何泰诺人敢于反抗，哥伦布就要一个不留地屠杀全村居民。此外他还捕捉泰诺人运回欧洲贩卖。
纵然如此奴役原住民，哥伦布仍认为没有找到足够的黄金，他前后四次来往航行于欧洲和他发现的新大陆之间——尽管哥伦布本人一直坚持认为，他在历次航行中到过的地方就是马可·波罗以及其他欧洲旅行家所描述的亚洲大陆的一部分。
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