当时匈奴势力强大，他们的铁骑控制着西域一些势单力孤的小国，楼兰一度臣服于他们。在匈奴的唆使和利益的驱动下，他们攻杀汉朝使者，劫掠商人，引起了汉朝的不满。汉武帝曾发兵攻打西域，最先俘虏楼兰王，强迫他归附汉朝。楼兰王见汉朝强大表示愿意臣服，他虽然归降了汉朝，却又常常摇摆于汉朝与匈奴之间，对汉朝的态度时降时叛。
人说一国之君，万人之上，尤其是在封建制皇帝中央集权时代，哪怕作为一个小国国君也是相当显贵和荣耀的。然而，对于楼兰王而言，世上恐怕最难为的就是当这小国之王了。一来楼兰城郭小，人口少，在西域三十六国中属于小国，因国力单薄，经常受到匈奴等外族的侵扰，敢怒不敢言；二来楼兰又恰好处于这样一个交通枢纽的位置，是东进西行的必经之路，是汉朝和匈奴都想控制而又不愿花大功夫投入的地段。
楼兰王把汉朝和匈奴比作两只惹不起的老虎，谁都开罪不得。楼兰臣奴于匈奴，而匈奴除了无休止的索贡和无理盘剥之外，楼兰得不到任何的好处。可是听从匈奴的意见劫杀汉使，惹怒了汉朝，区区楼兰小国焉是汉朝百万大军的对手。楼兰王对汉朝归顺称臣，把自己的儿子作为质子交往长安。可是还不等汉军胜利回朝喝庆功宴，匈奴就以迅雷不及掩耳之势，回攻楼兰施以报复，不但大肆掠杀，而且还将楼兰王的次子也带回匈奴作为质子。
楼兰处于汉朝与匈奴的对峙之间，双方为了防止楼兰王再次出尔反尔、左右摇摆，都采用质子扣押的方式，楼兰王处于两头受气、有苦难言的境地。楼兰王为了获得片刻的安宁，只好在汉朝和匈奴之间玩弄着两面派的伎俩。
汉军和匈奴在西域开战，战火很快蔓延到楼兰，大军逼境，战事频传，两面派的把戏玩不下去了。汉军快马送来急件，要求楼兰派兵配合汉军，攻打匈奴。究竟参不参战？楼兰王为此一夜之间愁白了头，最后听信海头巫师的预测，组织骑兵三千乘，配合汉军作战。
这是公元前89年的一次征战，汉朝与匈奴双方势均力敌，由于楼兰军队的加入，汉军得到了增援，迅速占据了主动权，最终将匈奴首领的首级悬挂在姑师城头的高杆上。这次征战楼兰虽然表现勇猛，却损失惨重，楼兰王为此劳心费神最终一病呜呼。两个分别在长安和匈奴的质子，均客死他乡，楼兰国中出现半年多群龙无首的混乱局面。楼兰国最终推举了先王的亲戚继承王位，新王半推半就刚一继位，汉朝和匈奴的使者就前后脚赶来，要求楼兰国把新的质子送到他们的国都。
这个灾难重重的王位，在楼兰国给谁谁都不敢接。新王只得忍痛割爱把两个儿子，兄安归送往匈奴，弟尉屠耆送往汉朝。又是一幕生离死别的场面，其中痛苦岂是他人可以了解的。
一向积极经营西域的汉武帝，到了晚年由于连年征战，军力疲惫，对西域放松了管理，匈奴则趁机扩张，重新活跃在西域的舞台。沿丝绸之路的诸国原本几乎全部臣属汉朝，由于匈奴势力强大，这些小国见机行事、见风使舵，慢慢地向匈奴靠近献媚，楼兰国也不例外同样采取阳奉阴违的两面派手段。
楼兰新王极不适应这种委曲求全、仰人鼻息的生活，继位几年就归天了。新王逝世，匈奴作出极快反应，他们迅速派出护送团将在匈奴生活的质子安归送回楼兰国。新王的安葬仪式完毕，匈奴就强迫楼兰国举行继位仪式，28岁的安归登基就位，成为楼兰历史上最年轻的国王，也是史料中记载的第一个有名有姓的楼兰王。
安归作为质子在匈奴国生活了几年，与单于亲密程度达到无话不谈之地步，匈奴的大小国事单于均让安归参议。安归在匈奴的待遇不同于以往的质子，有行宫、封地、卫队，还有单于赋予他先斩后奏的特权，其待遇甚至超过了匈奴王子。所以安归回到楼兰即采取亲匈奴反汉朝的策略，甘愿为匈奴效忠。不久，汉朝派使者劝其入朝长安，被断然拒绝。 安归依照匈奴的军队体制组建军队，并配合匈奴专门袭击往来的汉人，还千方百计地阻扰其他西域诸国前往长安。有了楼兰王安归这个帮凶，汉朝在西域的统治势力降到了最低点。在楼兰王安归执意孤行、傍靠匈奴的时候，汉武帝驾崩，汉昭帝继位之后，立即把目光投向了动荡不安的西域。
汉昭帝元凤四年(公元前77年)，接到圣旨的大将军霍光没有像以往军队那样大举挺进、大张旗鼓。他总结了过去征战西域的经验，对付扎根在西域的匈奴，需要使用策略和计谋方能出奇制胜。
经过深思熟虑，他选中了武艺高强、有胆有识的傅介子。于是只有十几个汉使来到了楼兰，楼兰守城的士兵认出为首的使者曾于半年前来过楼兰，当时傅介子赴命告诫安归，希望其归顺汉朝抗击匈奴，而安归假意谢罪，搪塞汉使。
此次安归的态度并不热情，负责接待的官员明显有意敷衍汉使。而傅介子似乎并不在意，为了制造与安归接近的机会，傅介子作了周密的安排，他假称要赏赐安归金币。安归大喜，应邀与傅介子一起饮酒，傅介子有意灌醉安归，将其扶到屏风后，命两名刺客杀了安归，左右王公贵族见状纷纷逃散。傅介子立即诏告楼兰国民：“安归王对汉朝犯下了死罪，天子派我来杀掉他，现在汉朝的部队已赶到，改立在长安纳为质子的尉屠耆为新国王。”傅介子斩下安归的首级，派快马送回长安，悬于长安未央宫北门下示众。
平定楼兰之乱后，汉昭帝即诏立尉屠耆为新王，并改楼兰国名为鄯善，授予国印，赐宫女为妻及大批车马和辎重。行别时尉屠耆对汉昭帝说：“我长期在长安居住，现在回去当国王，孤身一人，恐难服众，回去后恐被仇杀。楼兰国旁有伊循城，那是一块富饶美丽的绿洲，天子可派一名将领率部队到那里屯田积谷，也使臣有所依靠。”
于是汉朝即派一名司马，带兵40人随尉屠耆一起回西域。尉屠耆继位后，将国都从罗布泊北岸的楼兰故都迁到扦泥城(今若羌县城)，汉朝在扦泥城以东的伊循城(现36团米兰遗址)设立了伊循都尉。
鄯善迁都后，汉朝并没有放松对鄯善的管理，罗布泊亭燧相望，鄯善成为军事和交通要地。“设都护、置军候、开井渠、屯田积谷”，鄯善国仍很兴旺。
公元442年，鄯善国被异族所灭，鄯善国民分成两支流亡。一支由国王比龙的世子率领归降了沮渠安周，后又随安周向北迁居高昌和伊吾(今哈密)；另一支由国王比龙率领四千民众哭喊连天迁往且末，最终消失在戈壁沙漠中。
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