当艾滋病在撒哈拉以南非洲肆虐了四分之一个世纪后，当地居民的平均寿命下降了整整20年。直到目前为止，人类还没有研制出艾滋病的相关疫苗……在这个时代，疫苗常常成为公众舆论挞伐的箭靶，上面的例子也许能提醒大家，在20世纪人类平均寿命的巨大增长中，疫苗起到了多么重大的作用。
疫苗的研制与改进是一部人类的史诗，也是科学与工业的传奇。人类一步步攻克了狂犬病、脊髓灰质炎、乙肝、黄热病……作者让-弗朗索瓦·萨吕佐著娓娓道来的笔法不仅引人入胜，还回答了关于疫苗制造、疫苗成分与艾滋病疫苗研制等相关问题。当然，《疫苗的史诗(从天花之猖到疫苗之殇)(精)》里也没有回避疫苗引起的争议，例如乙肝与麻疹疫苗被认为可能导致多发性硬化症与自闭症。然而事实当真如此吗？

第一章 抗病毒疫苗的制备
动物疫苗来报到
鸡胚疫苗知多少
亚历克西·卡雷尔和“永生细胞”谜团
猴肾原代细胞和诺贝尔奖桂冠
二倍体细胞和“丑闻”缠身的海弗里克
转化细胞——生生不息的异倍体
第二章 猴肾细胞和传染性病毒
不速之客——缠上脊灰疫苗的SV40
“糖丸”和艾滋病疑云
第三章 狂犬疫苗
里昂悲情
巴斯德牛刀初试
疫苗横空出世，成功接踵而至
声名远播，技术完善
治疗性疫苗接种——后无来者
后巴斯德时代
威斯塔&梅里厄：硕果累累的强强联合
棘手的试验
第四章 黄热病疫苗
“热”病来袭，美法协力
喝彩与警报齐鸣：减毒活疫苗的“冰火两重天”
比尔·盖茨和黄热病疫苗的不解之缘
第五章 流感疫苗
陡生变故：美国疫苗的稀缺
枕戈待旦：H5N1 禽流感魅影
与众不同：季节性流感疫苗
在此一举：禽流感疫苗vs大流行
群策群力：流感疫苗的上市之路
南北合作：世界卫生组织的一项创举
累“卵”之危：不甚安全的生产物料
兵临城下：2009年的大流行流感
举棋不定：大流行流感疫苗来敲门
第六章 小儿麻痹病毒歼灭战
珠玉在前：天花根除
一鼓作气：消除脊灰
雄心勃勃：计划上马
千头万绪：战斗打响
五味杂陈：结局
第七章 安慰剂，安慰剂，安慰剂……
命运交响曲
第一代乙肝疫苗序曲
格林尼治村临床研究进行曲
第八章 人类免疫缺陷病毒
“索尔克免疫原”梦断
候选疫苗 “冲关”
探索无边，何处是岸？
新方案浮出水面
前沿计划一览
第九章 纷纷扰扰 自闭症与麻疹疫苗：甚嚣尘上的罪名
自闭之殇和疫苗之汞
没完没了
结语
制药商名称对照表
参考文献

2009年8月，中国政府公布了甲型H1N1流感病毒的临
床研究成果，并宣布比欧洲的制药巨头们捷足先登，在破
纪录的时间内研制出了大流行流感疫苗。有人不禁质疑，
它在质量上能与之前问世的那些季节性流感疫苗比肩吗？
记者就此采访了一位杰出的传染病学专家——迪迪埃·拉
乌尔教授(Didier Raoul)。在他看来，此次中国推出的是
一种安全性高的灭活疫苗，而不像减毒活疫苗有感染之虞
——后者有可能会造成病毒在机体内部进行繁殖，继而引
发感染，有时颇为严重(见第一章)。
非疫苗专业的药学家们都赞同拉乌尔教授对于减毒活
疫苗的看法。我以前也持此观点，但在1990年加入巴斯德
一梅里厄一康纳实验室(Pasteur Mefieux Connaught，
PMC)后发生了改变。在那之前我已在巴斯德研究所
(Institut Pasteur)度过了14个春秋。我人职该实验室后
，里面的疫苗生产装备令我大开眼界。比如，当时的我还
习惯于在25厘米左右的培养板上用培养瓶制备苗株，但实
验室却早已采用容积达1 500升的生物反应器——发酵罐进
行病毒繁殖。那里最令我叹赏的还是质控环节：检验序列
的用工数量居然一点不比生产环节少。之后，我发现疫苗
的观测时长被列入了我们实验室制备规程的基本要求，有
些疫苗的检定竟然长达一年。那么我的药学家同事们在实
验室的瓶瓶罐罐中都做了些什么呢？本书会为大家揭开答
案。我们现在来谈谈最令疫苗生产商担忧的问题：制备原
料和研发者带入的传染性病毒最终会在疫苗内存活吗？
首先，我们需要简单回溯疫苗极尽曲折的诞生历程及
传奇历史。要知道，直到1980年年底，疫苗研发还是药学
的边缘行业．其营业额尚不足全球制药业的5％。那时主要
是小型公立实验室负责疫苗的生产，比如在法国就是巴斯
德研究所。很多国家都设有单独的公立疫苗生产机构供应
全国，几乎没有私营企业家愿意投身于这一行业。疫苗生
产被视作一项人道主义色彩浓厚的公益性工作，应有利于
国计民生，一些国家还为此得到了世界卫生组织的援助。
然而，之后疫苗产业经历了一次世纪性变革，这与两个大
事件有关：
其一，20世纪90年代，柏林墙倒塌，苏联解体，遭受
了政治经济巨变的苏联阵营国家不再将疫苗生产作为国家
发展的优先级，而寄希望于在国际市场上买到物美价廉又
合乎国际标准的疫苗制品。于是，西方生产商迎来了突如
其来的大量需求，疫苗业的改变应声而至。
其二，高价新型疫苗的上市。例如，20世纪初，肺炎
球菌结合疫苗(沛儿，Prevenar)上市后即大获成功，其生
产商一年的全球营业额超过10亿欧元，可谓引领了疫苗界
一场货真“价”实的变革。
……
所以不能对全球翘首以盼的艾滋病疫苗闭口不谈，这
就是我们第八章的内容。近些年来，不断有消息称艾滋病
疫苗会很快面世。然而到了2008年，研究者们第一次承认
：任何一种在研的候选疫苗都难以成功。幸而，第二年人
们就看到了一丝曙光：在泰国进行试验的一种疫苗使得感
染概率降低了31．2％。毫不夸张地说，这一结果振奋人心。
最后一章，即第九章被用来讲述“事故”。反对者们
提出的指控，既不是关于生产环节的不规范(免疫成分的剂
量、病毒灭活不足、毒性复发等)，也不关乎疫苗遭到外界
机体感染，而在于疫苗与一些原因未明的疾病之关联，例
如，20世纪70年代的婴儿猝死、1991年的海湾战争综合征
及1995年的慢性疲劳综合征等。本书中只提及了两个相对
敏感且时下热议的话题。首先是反对者们对于疫苗接种可
能导致自闭症的疑虑，更确切地说，他们怀疑麻疹疫苗及
其中含有的汞可能引发这一疾病。我们将在这本书中看到
这种说法是如何被证实为无稽之谈的。但是这种观点造成
的消极影响已无法挽回了：两名儿童因未接种麻疹疫苗而
去世。本章旨在阐明，错误的或建立在片面科学认知上的
信息，经由媒体悠悠之口肆意解读，不免令人误入歧途。
另一件事，法国有人控告乙肝疫苗是多发性硬化的罪魁祸
首，这一政治和科学色彩兼具的事件被媒体广泛报道后以
司法部门的介入而告终。人们为何加罪于疫苗？又为何谴
责疫苗的生产商？读者们最终会发现乙肝疫苗与多发性硬
化之间不存在任何可证实的因果关系，而之所以闹至“公
堂”之上，竟是因为1994年疫苗接种运动大幕拉开时的广
告攻势。
我希望，此书可作为一名科学家对于疫苗产业及制药
界的朴实无华的描绘。因此读者不会在书中看到任何关于
疫苗接种的种类推介、接种时间、副作用或疫苗推销等内
容。

疫苗的研制与改进是一部人类的史诗，也是科学与工业的传奇。公益、权利、金钱、谣言、恐慌……世界卫生组织顾问、病毒学专家让-弗朗索瓦·萨吕佐撰写《疫苗的史诗(从天花之猖到疫苗之殇)(精)》一书，为你揭开疫苗纷纷扰扰的历史序幕，带你目睹曾经病毒肆虐的人间，直击疫苗发明与制备现场，一出出令人屏息的悲喜往事将在此上演。

翻开20世纪这一页，各种疫苗轮番登场，与病毒你来
我往，为人口的增长和平均预期寿命的延长保驾护航。如
果还有人对这一论断不服，不如去看看令人谈之色变的艾
滋病。少了疫苗筑起的长城，艾滋病的幽灵在撒哈拉以南
非洲肆无忌惮，几年之内就令当地人平均预期寿命从60岁
骤降至约40岁。而唯有一种高效的HIV疫苗横空出世，才能
力挽狂澜。不过，就算有了疫苗这一灵丹妙药，也需要几
年时间才能堵住艾滋病的血盆大口。
巴斯德时代研发出的疫苗同样居功至伟，大幅度降低
了当时的儿童死亡率。所以在已经实现了工业化的国家中
，疫苗已然功成名就——许多医生会倾向于接种多种传染
性疾病疫苗，哪怕他们在职业生涯中可能永远不会与之狭
路相逢。脊髓灰质炎疫苗和白喉疫苗就是如此。当然，还
有些人打着质疑甚至反对疫苗的旗号哗众取宠，鼓吹着疫
苗比疾病本身还要危险。不过在95％以上人口都接种疫苗
的背景下，要想找出几处破绽混淆视听也并非难事。
但是，如若人类在防御行动中有丝毫懈怠，放下疫苗
这一盾牌，必然会导致难以估量的后果。例如，尼日利亚
2003年因故暂停了小儿麻痹症疫苗的接种，疾病的阴魂随
即复生，病毒甚至蔓延至疫源地数千公里以外的地方(见第
六章)。现代化的交通方式更是让病毒的传播有机可乘。面
对病毒性疾病抬头的趋势，乔舒亚．莱德伯格(诺贝尔生理
学或医学奖获得者)曾经说道：“世界之小，如一村落。无
论何处，若是病毒性疾病研究失之毫厘，为这一疏忽买单
的将会是全人类。”疫苗史诗中的起起伏伏正是这一忠告
的明证。
因此，全世界都应该对免疫接种的战斗常备不懈，抗
黄热病斗争的历史之镜，也同样印证了这一警世之理。虽
然这种疾病对发达国家来说已经十分遥远，但只要病毒传
播至撒哈拉以南非洲或是南美的大城市，整个地球都将会
难逃“热”灾的阴影。别忘了，该病18世纪时曾被视作“
新大陆”的“鼠疫”。好在从2007年起，度能否延续过去
十年的高歌猛进呢？在艾滋病疫苗一章中(第八章)，我们
曾提到，科学理论的理性之手还没能揭下疫苗运转机制的
神秘面纱。到目前为止，大部分疫苗都是“经验主义”的
产物(尤其是针对麻疹、脊髓灰质炎和黄热病的减毒活疫苗
)，科学家们能取得成功需要仰仗“天助”——运气和直觉
是敲门砖。因此，当代研究者们需要向巴斯德、泰雷尔、
萨宾、柯普洛夫斯基、索尔克等前辈们看齐，既要靠运气
，又要拼胆量，方能有所建树，使新疫苗源源不断问世，
延续辉煌历史。
金融精英们对疫苗史的了解可能十分有限，“运气”
这个词还人不了他们的法眼。但倘若免疫学一直无法填补
疫苗作用机制的空白，那么新疫苗的研发也不会是一片坦
途，而HIV疫苗的难产也可以让那些迫不及待的急脾气消停
一下了。虽然疫苗的市场规模确实看涨，但它并不同于一
般消费品，绝不可肆意妄为。大流行流感的前车之鉴仍令
人心有余悸，余音未了：流感疫苗在一些国家——尤其是
工业化国家，还远未获得民众一致认可，道阻且长；一些
生产商为逐利蜂拥而上、纷纷挺进流感疫苗领域，反而会使一些耕耘已久的生产商功亏一篑。不过，疫苗产业的增
长动力源源不竭——需求量仍然十分巨大，且尚未得到充
分满足，发展中国家的缺口尤为突出。
值得注意的是，发达国家研发出的众多疫苗都是以全
球性疾病为箭靶，所以发展中国家仍然任重道远，必须立
足自力更生，未雨绸缪的国际流行病监测机构就在以比尔
及梅琳达·盖茨基金会为主的赞助者支持下，于非洲开展
了一场史无前例的疫苗接种行动(见第四章)。
疫苗可以救死扶伤，利在千秋，这是历史公论。近些
年来，它还被瞩望为生意场上的“摇钱树”。在过去很长
的历史时期内，疫苗产业的营业额都还不到制药业的5％，
顶多算是毛毛雨。制药巨头们开始把疫苗视为“掌上明珠
”还是最近几年的事。现在，赛诺菲·安万特、葛兰素史
克、诺华、默克、辉瑞这些巨头们招兵买马，将主流疫苗
生产实验室招入麾下，还单独设立了金融分析员们口中“
前途不可限量”的疫苗生产部门。
事实胜于雄辩，对疫苗产业营业额的增长趋势预测如
下：
1995年，37亿欧元；
2007年，140亿欧元：
2012年，170亿欧元(预测)：
2017年，230亿欧元(预测)。
金融精英们胆敢夸下海口，是因为接下来还会有新疫
苗相继登场：登革热疫苗、艰难梭菌(Clostridium
difficile)疫苗、乙型脑膜炎球菌疫苗，还有金黄色葡萄
球菌疫苗。我们预计，22年后疫苗产业的营业额将会是现
在的6倍，而传统药品的未来则会因为基因药物的崛起而日
渐黯淡。
疫苗销售额的增长能够如人所愿吗？未来新疫苗的问
世速探索研发令当地病毒性疾病束手就擒的疫苗。不过，
这些发展中地区对现有疫苗的需求也变得愈加紧迫，对一
些刚问世的新疫苗(如轮状病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗)
同样望眼欲穿。为使这些新疫苗能被尽快应用于最贫穷的
国家，一些国际机构(比如全球

“世界之小，如一村落。无论何处，若是病毒性
疾病研究失之毫厘，为这一疏忽买单的将会是全人类
。”
——乔舒亚·莱德伯格（诺贝尔生理学或医学奖
获得者）

由于当时很难找到携带牛痘病毒的动物，詹纳便采取了“从手臂到手臂”的接种方法。一名儿童接种后，其注射部位会长出一个脓包，之后脓包疱液会被提取出来再注射给其他孩子，这就是所谓“接力”接种。詹纳由此证明，人类感染的这种疾病是可以接续传播的，他将之命名为“疫苗”(Vaccine)。这种疫苗接种法被广泛传播并应用于世界各地。西班牙国王查理四世(CarlosⅣ)的女儿曾感染了天花，他希望可以在其所有的殖民地上推广詹纳式接种。于是，一支探险队在玛利亚一平塔号(Maria-Pinta)船上整装待发，船上载有招募的22名孤儿，年龄在3—9岁不等。起锚首日，两名孩子被接种了疫苗。之后，每十天就会有另两名孩子被注射从感染者身上提取的脓水。如此一来，当一行人抵达波多黎各(Porto Rico)时，还能留下具有活性的病毒。这样，目的地的人们就能用活病毒继续开展被盼望已久的疫苗接种。成功之后，人们又开始了新的长途跋涉，将疫苗接种带到西班牙在亚洲的殖民地上。
有人怀疑，这种由“手臂到手臂”的疫苗接种方法可能暗藏危险。事实的确如此——供体携带的其他病毒也可能同时经由此渠道传播，比如结核病或梅毒等。这也造成了烈性传染病的多次肆虐。1861年，在意大利皮埃蒙特大区(Piemont)的里瓦尔塔(Rivalta)，46名孩子接种了另一孩子脓包内的物质，但人们随后发现这个孩子竞已经感染了梅毒，接种的孩子中有39名受到感染。这只是众多悲剧性事件的一幕，伤及儿童也是我们最不愿看到的。
于是，以动物为供体的疫苗亟待发明，好取代人际疫苗。1810年，在那不勒斯(Naples)，热纳罗·加尔比亚迪(GennaroGalbiati)尝试用小母牛培育牛痘病毒，用在疫苗的制备上。这种方法被“出口”到了世界各地。1864．年12月，一只在那不勒斯注射了牛痘病毒的牛犊被运抵法国里昂的皮那什(Perrache)火车站，众多政治人物和医学院的全体学员都到场列队欢迎，见证了它的到来。
可是如何让动物感染牛痘呢？首先要给牛犊的肋部剃毛，清洗种痘区域并在上面留下许多划痕。之后，再用牛痘病毒的溶液涂抹这片区域。一定要仔细地摩搓这片裸露的皮肤，确保病毒渗入伤口之中。到了第五天，病毒的繁殖已十分旺盛，这时需要再给牛犊的肋部消毒，用刮匙取下用于制备疫苗的组织——淋巴、痂盖和真皮组织。这种黏糊糊的物质就是疫苗原液了。同时，为防止液体凝结，还要向其中加入甘油，后者还能起到杀菌的作用，且不会减弱病毒的活性。最后，搅拌疫苗原液再加以过滤，就会得到糖浆状液体，那就是疫苗了。疫苗须通过各种检测试验，合格后方可上市销售、投入使用。在漫长的历史长河中，疫苗制备技术得到了不断改进。但正是这种从牛犊肋部制出的疫苗帮助人类在1977年根除了天花。
天花疫苗是一种典型的以动物为供体的疫苗，但并不是“独一份”，与天花疫苗同根生的还有取自绵羊脑的狂犬疫苗(第三章)、鸡胚制成的黄热病疫苗(第四章)和流感疫苗(第五章)、取材鼠脑的日本脑炎疫苗等。时至今日，这些抗病毒疫苗依然是以上述动物为供体。流行性腮腺炎和麻疹疫苗也不例外，是由鸡胚制备而成。 鸡胚疫苗知多少
一项技术横空出世，彻底改变了抗病毒疫苗的发展史。这种技术同样依赖于动物，或者更确切地说，是动物的胚胎。
1930年年初，美国的厄内斯特·古德帕斯丘(Emest Goodpasture)博士提出，是否能利用鸡胚培育鸡痘或鸟痘病毒，这值得探究。操作相对容易：首先将鸡胚置于孵化器之中，等孵化到第10天或11天时，凭特制照明设备确定胚胎位置，取下一部分蛋壳，使用针管将含有病毒的物质注入蛋壳里，再以玻璃封口，涂上石蜡，重新将鸡胚放回孵化器中。
不过，要想万无一失，还应越过两座“大山”。第一个便是细菌感染：鸡胚本身是一种无菌封闭系统，但注射病毒的过程就会给微生物以可乘之机——要么注射物是病菌的“特洛伊木马”，要么注射用针头是罪魁祸首。这时，抗菌素的存在还不为人所知，所以人们很难在完全无菌的环境下进行操作。第二个困难是人们还没有办法确定，病毒是否真的如愿进入鸡胚并开始繁殖。
古德帕斯丘和其女助手爱丽丝·沃道夫(Alice Woodruff)一起将这些难题各个击破。他们先从改善无菌技术着手，确保注入鸡胚的样本是百分百无菌的。接着，如何能让鸡胚内的鸟痘病毒变得可见呢？古德帕斯丘想出了一个“绝妙好方”：病毒都会选择相应的器官作为“窝点”，在不同的器官中进行繁殖，比如脊髓灰质炎病毒在脑部、黄热病病毒在肝部，这种病毒专门针对某一种细胞的现象被称为“细胞嗜性”(Cellular tropism)。鸟痘与其他痘病毒一样(痘病毒主要包括天花和牛痘等)，以皮肤为目标器官，一旦感染这种病毒，皮肤上就会出现我们前文提到过的脓肿。
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