隋文帝在平定南方，统一全国方面，同样做出了巨大的贡献。
隋文帝取代北周之前，内迁的匈奴、鲜卑等少数民族的反抗斗争，迫使晋室南移，逐而形成了南北分裂的局面。各族人民经过长期的生产斗争和阶级斗争，以及汉族经济、文化的影响，促进了北方经济发展和民族组合的进程；南方地区由于北方人民不断南迁，人口增加，生产技术有所进步，南方经济也得到了发展。这就使得南北分裂，给人民都造成了战乱的苦难，阻碍了南北经济、文化的交流，因此实现统一便成为当时南北人民一致的呼声。
隋文帝取代北周以后，便要吞并江南，即任用贺若弼为吴州总管，镇广陵（今江苏扬州）；韩擒虎为庐州总管，镇庐州（今安徽合肥），以侦察陈国的动静。同时，又在永安（今四川奉节）大造战舰，以为水战的需要。当时群臣竞献平陈之策，虢州刺史崔仲方上书：“今唯须武昌已下，蕲、和、滁、方（今江苏六合）、吴、海等州更帖精兵，密营渡计。益、信（今湖北巴东）、襄、荆、基（今湖北钟祥）、郢等州速造舟楫，多张形势，为水战之具。蜀、汉二江，是其上流，水路冲要，必争之所。贼虽于流头、荆门、延州、公安、巴陵、隐矶、夏首、蕲口、盆城置船，然终聚汉口、峡口，以水战大决。若贼必以上流有军，令精兵赴援者，下流诸将即须择便横渡。如拥众自卫，上江水军鼓行以前。虽恃九江五湖之险，非德无以为固，徒有三吴、百越之兵，无恩不能自立。”隋文帝看了崔仲方对平陈之战的分折，非常高兴，从此也确立了平陈的方略。
开皇七年（587年），隋文帝因萧琮入朝，遂灭后梁。梁宗室萧岩等投奔了陈国。晋州刺史皇甫绩进言隋文帝，说有三条理由可灭陈国，“大吞小，一也；以有道伐元道，二也；纳叛臣萧岩，于我有词，三也。”于是隋文帝便以陈国收纳萧岩为借口，攻打陈国。于开皇八年3月下诏伐陈，并且宣布了陈后主的20条罪状。lO月，命晋王杨广、秦王杨俊、清河公杨素为行军元帅。于是杨广出六合，杨俊出襄阳，杨素出信州，刘仁恩出江陵，王世积出蕲春，韩擒虎出庐江，贺若弼出吴州，燕荣出东海，合总管90，兵518000，都受杨广节制。隋文帝亲自到定城（今河南潢川）誓师，以要必胜。
正当隋军分道进发的时候，消息传到陈朝，施文庆、沈客卿用事，“并抑而不言，故无备御”。及闻隋军临江，陈后主还说：“王气在此，齐兵三度来，周兵再度至，无不摧没，虏今来者必自败。”孔范也说隋军决无渡江之理。这个腐朽的统治集团，在末日已经降临的顷刻之暇，还“奏伎纵酒，作诗不辍”。
开皇九年正月，贺若弼自广陵渡江，攻下京口（今江苏镇江）。韩擒虎自横江渡采石，进拔姑孰（今安徽当涂）。贺、韩两军东西夹攻建康。陈将萧摩诃被俘，任忠出降。隋军直人朱雀门，城内文武百官纷纷逃散，陈后主与张贵妃、孔贵嫔躲到景阳宫内枯井中，为隋军所获。杨素与刘仁恩率水军下三峡，大破陈将吕忠肃，乘胜至汉口，与杨俊会合。此时，建康城已破，杨广使陈后主以手书招降上江诸将及岭南女首领冼氏，于是南方全部平定。
隋文帝的这一平定南方的巨大胜利，使西晋末年以来270多年的分裂局面，又重新获得了统一。
不久，又镇压了婺州、越州、苏州等地的豪强地主的叛乱，并下令销毁“人间甲仗”，对于江南诸州私造的大船，也“悉括人官”，进一步巩固了全国的统一。
政治上的改革和江南叛乱的平定，使隋初的政局得到了稳定，社会经济很快地发展起来。隋初十几年粮食经常丰收，手工业和商业也有了较大发展。朝廷修建了许多粮仓，如洛阳的含嘉仓，能储粮48万石，洛口（今河南省巩县）的兴洛仓，能储粮240万石，洛阳北的回洛仓，能储粮240万石。据说到杨坚末年，储藏的粮食能供好多年食用。
隋文帝在发展经济方面也采取了许多措施。首先是继续推行魏、周以来的均田制。除授予贵族官僚大量土地外，农民每户夫妇规定授田140亩。开皇十二年（592年），隋文帝派遣使者到全国各地推行均田法，宽乡农民可以得到足数的土地，狭乡每丁才得20亩，老幼所得更少。但无地少地的农民终究得到了一些土地。隋文帝又把北周岁役1月的12番法，减为岁役20日。又改定服役年限，由北周规定的18岁—59岁，改为21岁—50岁。裁减了服役年限，并缩短了每年的役期。隋文帝还注重农田水利的兴修。这些措施有力地促进了农业生产的发展。
开皇二年，隋文帝以长安城“凋残日久”，在城东南龙首山创建了一座新的都城，名叫大兴城。城内有东西二市，东市名都会，西市名利人。因系国都所在，“俗具五方，人物混淆，华戎杂错。去农从商，争朝夕之利，游手为事，竞锥刀之末”，成为当时最大的商业都市。隋文帝鉴于前朝币制的混乱，铸造标准的五铢钱，禁用古钱和杂钱。五铢钱“所在流布，百姓便之”，使货币得到统一。开皇时，又规定以古尺1尺2寸为1尺，以古斗3升为1升，以古秤3斤为1斤，采冀州刺史赵煲所定的“铜斗铁尺”，颁行全国，度量衡也统一起来了。至于“除人市之税”，“罢酒坊，通盐池盐井，与百姓共之”，这都有利于商业的发展。
由于隋初以来政治安定，经济发展，呈现出了一派繁荣的景象。《隋书》称：“仓廪实，法令行，君子咸乐其生，小人各安其业，强无陵弱，众不暴寡，人物殷阜，朝野欢娱。”这虽不免有溢美之处，但也在一定程度上反映了所谓“开皇之治”的实际情况。
隋文帝与历代的封建统治者相比，算是比较节俭的皇帝。他即位之初，就宣布“犬马服玩，不得献上”。对于以布袋进干姜，以氍袋献香料的官吏，都认为是浪费，“大加谴责”。史称，“其自奉养，务为俭素，乘舆御物，故弊者随宜补用；自非享宴，所食不过一肉；后宫皆服浣濯之衣”，生活特别俭约。
隋文帝的皇后独孤氏（553年—602年），是北周功臣独孤信的女儿。14岁嫁给了隋文帝，两人感情一直很好。有一次幽州总管阴寿报告一个情况，在与突厥的互市中，有一箧价值800万的明珠，劝她买了。独孤后说：“非我所须也。当今戎狄屡寇，将士罢劳，未若以800万分赏有功者。”隋文帝为此十分感动，并很敬重她，许多事情都与她商议。隋文帝临朝时，独孤后一同前去，坐在阁内，派宦官打听情况，“政有所失，随则匡谏”，因此宫中尊称独孤后为“二圣”。
开皇十三年（593年），隋文帝下诏，要杨素于岐州之北，新建仁寿宫。平山填谷，以建宫殿，规模很大。又因督催工期，丁夫死者上万。开皇十五年，仁寿宫修成。隋文帝到了那里，看到宫殿十分壮丽，反而大怒道：“杨素殚民力为离宫，为吾结怨天下。”杨素听了，很是害怕，但是独孤后对这所离宫很是满意，隋文帝的态度也就随之变了。第二天召见杨素，赐钱100万，锦绢3000段。由此于见“二圣”的感召，对于隋文帝来讲，也是很灵的。
独孤后生性嫉妒，后宫不敢进御。尉迟迥的孙女有美色，隋文帝很喜爱她，在仁寿宫得幸。独孤后伺文帝上朝，暗地将她处死。隋文帝得知后，大为愤怒，从苑中单骑出走，入山谷20多里。高颍、杨素慌忙追去，苦谏相劝。隋文帝叹息道：“吾贵为天子，而不得自由！”高颍说：“陛下岂以一妇人而轻天下？”这才把隋文帝劝回宫中。后来皇后听到高颍说她是一妇人，心怀愧恨，便常在隋文帝面前，诋毁他，高颍终于被陷害，除名为民。
太子杨勇性宽厚，率意任情，无矫饰之行。他曾经把蜀人所做精美铠甲，再加装饰，隋文帝看了很不高兴，告诫他，“当以俭约为先，乃能奉承宗庙”。后来遇到冬至节日，百官都到太子宫，太子张灯奏乐来庆贺。隋文帝又是不快，下诏责难太子，从此父子便生猜忌。独孤后又因太子妃元氏无宠，心疾而死，疑有他故，颇为不平，乃派人暗察太子。而晋王杨广则矫情饰诈，谄媚母后，外结朝士，拉拢权臣杨素，积极进行夺取太子地位的活动。开皇二十年，隋文帝在众口铄金的情况下，废黜了“抚军监国几二十年”的太子杨勇，立杨广为太子。
仁寿四年（604年），隋文帝卧病在床，一次看到宠姬宣华夫人仓促从外面进来，神色有异，问她出了什么事。陈氏不觉流泪说：“太子无礼！”隋文帝大怒道：“畜生何足付大事！独孤诚误我！”又时值杨广与杨素勾结密谋之信为文帝所知，便叫柳述、元岩，让他们草诏，召回杨勇。杨素得知，立刻告诉太子，矫诏逮捕了柳、元二人，派亲信右庶子张衡入寝殿侍疾，把宫人全部赶走。事隔不久，隋文帝就死了，时年64岁。
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