本书以物理化学原理与实验方法为主导，研究和阐述现代药物制剂设 计、成型和质量评价基本理论和技术，分为两个单元， 第一单元阐述药物与制剂的物理化学性质及其原理；第二单元讨论现代药物制剂前处理过程的单元操作、成型技术、新型释药技术、工艺优化设计、药物新剂型的设计要点、质量评价方法中的分析技术、药物制剂的稳定性和体外溶出度评价，是新兴交叉学科--物理药剂学研究者研究和学习的重要参考资料。

现代物理药剂学是以物理化学原理与实验方法为主导，研究和阐述现代药物制剂设 计、成型和质量评价基本理论和技术的一门药剂学分支学科。本书分为两个单元：  第一单元阐述药物与制剂的物理化学性质及其原理，包括药物的溶解、热力学与化学 动力学性质、表面现象、剂型的物态分类体系及特征、电学性质，以及生物物理学有关理论 知识，即物理药剂学的基础理论部分。  第二单元讨论现代药物制剂前处理过程的单元操作、成型技术、新型释药技术、工艺优 化设计、药物新剂型的设计要点、质量评价方法中的分析技术、药物制剂的稳定性和体外溶 出度评价，即现代药物制剂和新型给药系统的设计与评价部分。  为方便读者参考和使用，每章附有参考文献；正文后面设有“术语英汉对照”和“符号与 计量单位”。

前言……………………………………………………………1

第一单元

第一章药物的溶解……………………………………………3

第二章药物的表面现象………………………………………25

第三章药物的热力学与化学动力学性质……………………57

第四章剂型的物态分类体系及特征…………………………83

第五章药物制剂的电磁学性质………………………………138

第六章生物物理学简介………………………………………150

第七章制剂前处理过程的单元操作…………………………162

第八章制剂成型原理与技术…………………………………218

第二单元

第九章剂型设计思路与方法…………………………………281

第十章新型释药技术原理……………………………………317

第十一章处方和工艺优化设计原理与方法…………………385

第十二章质量评价中的分析技术……………………………422

第十三章药物制剂的稳定性…………………………………465

第十四章药物制剂的体外溶出度评价………………………501

符号一览表……………………………………………………518

术语英汉对照…………………………………………………522

3．乳化作用

一种液体以液珠形式分散在另一种不相混溶的液体之中，形成高度分散体系的过程称 为乳化作用(emulsification)，得到的分散系称为乳状液(emulsion)。

(1)乳化作用理论[7]

为了阐明乳化剂在促进乳化和保持乳剂稳定性的过程中所起的作用，迄今为止已发展 了，许多理论。尽管某些理论只适用于一些特定的乳化剂和特定的条件(如：系统各相的pH 以及内、外相的特性和相对组成)，通常仍可以用它们来描述乳剂制备和稳定化的过程。其 中最流行的理论有表面张力理论、定向楔理论和塑性或界面膜理论。

表面张力理论认为，所有液体都有一种形成特定形状使其表面积达到最小的趋势。例 如一滴液体的特定形状为球形，在球形液滴中存在内力，促使物质分子的缔合形成最小的 球形以抵御液滴的变形。当同种液体的两个或多个液滴相互接触时，会有连接融合的趋 势，使其成为一个更大的液滴，此时表面积比两个液滴表面积的总和要小。这种液体的趋 势可以定量测定。根据乳化作用的表面张力理论，将这些物质作为乳化剂可降低两种互不 相溶液体的界面张力，并降低液体之间的斥力和减弱每种液体自身分子间的引力。因此， 表面活性剂可促进大液滴分散成小液滴，减弱再结合或合并的趋势。

定向楔理论是假设乳化剂的单分子层在乳剂内相的液滴表面环绕排列。此理论基于 的假设是：乳化剂在液体周围或内部定向排列，而这种排列方式反映其在这种特定液体中 的溶解性。在含有两种互不相溶液体的系统中，可以推测在其中一相中较易溶解的乳化剂 能更深地嵌人其中并与其有更强的亲和力。基于此种理论，由于很多的物质分子(如：肥 皂)都有一个亲水部分以及一个疏水或憎水(通常为亲脂或亲油)部分，其分子可在各相中 定位和定向排列。根据分子的形状、大小和溶解特性，它们的定向和楔形排列可形成油滴 或水滴。一般来说，亲水性大于疏水性的乳化剂有助于形成水包油型乳剂，而疏水性大于 亲水性的乳化剂有助于形成油包水型乳剂。换言之，乳化剂在其中有更大溶解度的那一相 就成为乳剂的连续相或外相。尽管此理论并不能完全准确地描述乳化剂的分子排列，但水 溶性乳化剂一般总是形成水包油型乳剂的概念是很重要的，实践也证明如此。

塑性或界面膜理论认为：乳化剂存在于油和水的界面，以薄膜的形式吸附于内相液滴 的表面。此薄膜可防止分散相的接触和融合；薄膜的韧性越强，柔性越大，乳剂的稳定性也 越大。当然，必须有足够的成膜物质来将内相液滴的表面包封住。这里再强调一点，油包 水或水包油乳剂的形成由乳化剂在两相中的溶解度所决定，水溶性乳化剂有助于形成水包 油乳剂，而油溶性乳化剂则相反。

实际上，单一的乳化理论并不能用来解释用许多不同乳化剂促进乳剂形成的过程甚至 在一种已知的乳剂系统中，上述的乳化理论不止一种在其中都起着一定的作用。例如：降

低界面张力在乳剂形成的初始过程中是很重要的，但分子的保护性楔或乳剂膜的l形成在以后的乳剂稳定性方面也起着重要作用。不容置疑，某些乳化剂在这两方面都起作用。

(2)乳剂的类型[6]

根据乳滴的大小，将乳剂分为普通乳、亚纳米乳(亚微乳)和纳米乳(微乳)。

①普通乳：普通乳液滴大小一般在1~100αm之间，为乳白色、不透明的液体。分为水包油型(O／w)及油包水型(w／O)两种。决定乳剂类型的因素有乳化剂的性质及其HLB

值、油相与水相的比例、乳化剂在油水二相中的溶解度及制备温度等。乳化剂的用量一般在5％o~O％o。水包油型乳化剂的HLB值为3～8，油包水型乳化剂的HLB值为8～16。不同用途乳剂对乳化剂的选择要求：口服乳剂：可选用无毒，无刺激性的乳化剂，o／w型多选用高分子化合物，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶。

外用乳剂：可选用无刺激性的乳化剂如软肥皂、月桂醇硫酸钠。

注射用乳剂：选择无毒性的非离子型表面活性剂如吐温80；静脉注射用乳剂选用无毒且在高压灭菌时乳滴不易合并增大的豆磷脂、卵磷脂作乳化剂。

乳剂的制备，可参阅药剂学书籍的相关内容，这里不予详述。

②亚纳米乳(亚微乳)：亚纳米乳粒径大小一般在0．1～0．5αm之间，较纳米乳粒径大，但较普通乳剂的粒径小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。静脉注射

乳剂即为亚纳米乳，常作为胃肠外给药的载体，以提高药物的稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。亚纳米乳外观半透明，粒径可控制在O．25～0．4αm范围内，过粗会造成微血管(内径4υm左右)栓塞。亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力，如高压乳匀机。

③纳米乳(nanoemulsion)：纳米乳也称微乳(microemulsion)，是粒径为10～100 m 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，由水相、油相、表面活性剂与助表面活性

剂在适当比例下自发形成的一种透明(或半透明)、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统，由表面活性剂和助表面活性剂共同起稳定作用。助表面活性剂通常为短链的

醇、胺或其他较弱的两性化合物。纳米乳所需的表面活性剂含量明显高于普通乳状液(5 9／6～10％)，约在5％～30 9／6左右。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成，其乳滴多为球形，大小比较均匀，经热压灭菌或离心也不能使之分层。在结构组成上，纳米乳作为药物的载体目前在药剂学已有应用如德国生产的Sandimmun Neorol系环孢菌素微乳浓液 胶囊剂，其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植的排斥作用发生率降低，目前国内已有类似产品。胰岛素微乳制剂，其水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷脂和游

离脂肪酸。口服后药物通过油释放很慢，且有蛋白酶抑制剂，故在胃、肠中得到保护，再由肠内上皮细胞将药物吸收，使血糖明显下降。又如两性霉素B与空白的纳米乳(水相为聚山梨酯80溶液，油相为大豆卵磷脂与十四酸异丙酯)混合制成两性霉素B纳米乳，其冻干品放置6个月仍很稳定，对小鼠的LD(4mg／kg)~(1 mg／kg) 4倍，即急性毒性大大降低。    

（P51-52）

随着现代科学技术的迅速发展，药剂学已经进入了以现代科学技术和理论为指导，对 它的理论、工艺技术及应用进行系统研究的阶段；其中物理药剂学(Physical Phamaceutics) 作为药剂学的分支学科，以物理化学原理与实验方法为主导，揭示药物及其制剂的物化性 质变化规律和机理，研究药物制剂形成的理论与作用特点，在指导药物制剂的设计、制备工 艺、质量控制和稳定性研究等方面起到了举足轻重的作用。

作为新兴的交叉学科，物理药剂学的形成和发展分为以下几个阶段：

第一阶段，将物理药剂学的化学动力学原理应用于药物及其制剂的稳定性，初步揭示 药物与制剂的物理化学性质的变化规律。20世纪50年代，由Higuchi将物理化学中的化 学动力学原理应用于药物与制剂化学稳定性方面的研究，开始引起药学界的重视。20世纪 60年代初期，国外开设了《Physical Pharmacy》课程。

第二阶段，在研究药物与制剂的物理化学性质和变化规律的同时，阐明药物剂型的制 备工艺、质量评价(包括稳定性研究)09基本原理。A．N．Martin出版了《Physical Pha‘macy》专著，按物理化学体系，结合药物的物理化学性质与制剂实践，阐述了药物与制 剂制备工艺、质量评价等基本原理与本质。20世纪70年代T．J．Carstensen编写了药物 制剂系统的理论《Theory of Pharmaceutical Systems》专著，但编写体例基本按《物理化学》 所设。80年代中期开始，国内上海医科大学、沈阳药科大学、华西医科大学、北京医科大学 等医药院校陆续开设了物理药剂学课程，为研究生、进修生编写了教材。

第三阶段，除了研讨药物及其制剂物理化学原理与变化规律外，在研究药物的理化性 质、表面活性剂和高分子化合物性质、药剂的化学稳定性、药物相互作用等方面有了新的进 展。20世纪80年代，A．T．Florence和D．Attwood编写了药学的物理化学原理《Physico— chemical Principle of Pharmacy>>，全书打破了原物理化学体系，主要讨论药物及其制剂的物 理化学性质、原理与变化规律，指导药物制剂的制备和应用；国内由殷恭宽主编的《物理药 学》于1993年正式出版；1993年，Martin主编的物理药剂学《Physical Pharmacy》第四版出 版，该书结合了现代药剂学的发展，内容更为丰富详尽。

20世纪90年代末，尤其进人21世纪，随着新型给药系统进入给药系统(novel drug delivery system，NDps)和新型控释技术(novel controlled—release technologies)的纵深研 究，如缓(控释)、靶向、定时、定速等智能化给药传递技术方法，要求从分子水平与理论上阐 明各类药物剂型的特点、制备原理与形成机制，指导新剂型的创制，使物理药剂学与生物药 剂学(Biopharmaceutics)、药物动力学(Pharmacokinetics)等分支学科一样，达到高度发展阶 段,并不断丰富了该学科的内涵，在研讨和阐明药物制剂的物理化学性质及其变化规律，研 究药物制剂的配方设计、剂型成型理论技术与质量控制、稳定性等方面有了新的突破和进展

一、现代物理药剂学的涵义和研究范畴

物理药剂学是以物理化学原理与实验方法为主导，揭示药物及其制剂的物化性质变化 规律和机理，研究药物制剂形成的理论与作用特点、药物制剂的设计、制备工艺和质量控制 (包括稳定性研究)的一门药剂学分支学科。

现代物理药剂学除了包含物理药剂学的内涵外，主要突出时代性，着重研究药物新制 剂、新剂型形成的理论与作用特点、药物新型给药系统的设计、制备工艺和质量控制、稳定 性等研究，反映当代物理药剂学的理论内涵和研究内容。所谓“现代物理药剂学的理论与 实践”，应该能切实反映现代物理药剂学的理论内容与实践应用，即具有现代物理药剂学的 理论完整性，同时具有可操作性。例如涉及药物制剂前处理过程的单元操作和成型制备技 术原理与方法，既要注意与基础理论的衔接，又要体现出物理药剂学的研究应用价值；对于 现代药物给药系统的设计与评价方法，新型释药技术、工艺优化设计以及制剂体外质量分 析技术等方面也应能体现时代性和实用性。现代物理药剂学的研究范畴大致包括以下几 方面内容：

  1．基础理论研究

涉及药物及其制剂包括药物的溶解、热力学与化学动力学性质、表面现象、剂型的分类 体系及特征、电学性质，以及生物物理学等有关方面基础理论。

2．研讨现代药物制剂的制备技术原理与方法

包括成型前单元操作，如粉碎、提取、分离、混合、浓缩和干燥等技术原理与方法；探讨 相分离技术、包合技术、固体分散技术和制粒技术、制丸技术和压片成型技术等原理与 方法。

随着药用高分子材料的广泛应用及新型给药系统研究的深入，新型给药系统与传统剂 型相比，具有功效强、选择性强和安全性好等特点。例如： (1)延缓与控制给药系统(Sustained and COIltr01．1ed—release drug delivet’y system)：能 延缓药物释放或吸收速度，使在较长时间内维持体内药物有效浓度，其中控释给药系统能 使体内药物达到恒速释放，减少了频繁给药。

(2)经皮给药系统(Tmnsdermal drug delivery system，TDDS)或经皮治疗系统 (Transdermal therapeutic sysl，em，TTS)：以皮肤敷贴方式给药，药物经皮肤吸收人血而发 挥全身治疗作用，能较长时间维持恒定速率给药及有效血药浓度，在治疗冠心病、晕动症等 方面发挥了较好作用。

(3)透黏膜给药系统：包括胃肠道、口腔、鼻腔、眼、阴道(子宫)和结肠(直肠)等黏膜黏 附(Mmoadhesion)，剂型可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。由于黏膜不存在皮肤角质 层屏障，毛细血管丰富，具有血药浓度平稳、作用时间长(或短)、生物利用度高、剂量小、应 用方便等特点。

(4)定位与靶向释药(Targeted drug delivery system，T【)DS)：可通过被动靶向 (passive targeting)、主动靶向(active targeting)、转移靶向(diver sional targel：ing)和物理靶 向(physical target：ing)等多种方式达到使药物向靶部位传输，浓集于肝、肺、结肠、脑、骨髓 或淋巴靶器官、靶组织甚至靶细胞，在提高疗效的同时降低了毒副作用。

(5)脉冲给药系统(P1alsed drug deli’very system)：又称外界控制给药系统(externally regtJlated drug deli vei y system，ER[)DS)或开环式给药系统(open—loops drug deli’very system，OLDDS)，为新型控释给药系统，它不依赖体内信息变化自动调整药物的输入以补 偿生理过程中相关指标的变化，而是应用外界启动装置，如：热能、电场、磁场或超声波等引 起的反应物，按照生理节律和时辰药理学的原理调整释药速率，实现脉冲给药，增加机体对 药物的耐受性，减少毒、副反应，提高药物的治疗指数。

  (6)自调式给药系统(self_regtJlated drug delivery system，SR[)DS)：根据生理或病理 的变化而自动调节药物释放的给药系统，系利用体内的信息反馈控制药物的释放，可更好 地治疗和控制疾病，不需外界的干预，其优点是可减少给药次数，提高患者的依从性。例如 针对糖尿病、心绞痛、胃溃疡、避孕药和癌症的治疗需要，设计成自调式给药系统，则可避免 机体因长时间处于高浓度药物中而产生的毒性作用和耐药性。

近几年尤其注重应用可降解的聚合物材料(biodegl’adable polymers materials)，将药物 在体内释放后顺利降解，排出体外。

(7)自乳化给药系统(self—emulsifying drug deliveI’y syst‘em，SEI)DS)：由药物、油相、 助表面活性剂(助乳化剂)及非离子表面活性剂(乳化剂)组成的“浓缩”混合体系。给药后， 在适当温度、含酶或表面活性剂介质的环境中(如：胃肠道)，在轻微机械力(通常为胃肠道 蠕动)作用下，自发乳化形成粒径在100～500：nm的乳剂，当粒径<100 nm时，形成自微乳化释药系统(self_microemtJlsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS)。口服给药后可减少 药物与胃肠壁局部的长时间接触所引起的刺激性；对因溶解度小而影响吸收的药物，可提 高药物吸收的速度和程度，提高药物的生物利用度。 3．试验设计(design 0fxperiments，D()E)和工艺优化(optimization of drug and dosage form performance)

提出剂型设计应考虑的因素和设计要点，运用因子设计、正交设计、中心组合设计和均 匀设计等进行最佳工艺设计的思路和方法。

4．质量确保(quality assurance)

包括对药物剂型进行溶出度或释放度(【)issolution and release rates)和稳定性等测定 方法，以及质量评价中分析技术的应用研究。

近年来，对疾病由重治疗渐渐转向重预防，提倡“天人合一”、“回归自然”，给中药和天 然药物的发展提供了良好的机遇。中药的优势在于复方，中药复方是临床发挥疗效的精 髓，真正体现了中医用药的特色。为了促进中药的现代化和国际化，需要将传统中医药的 优势和特色与现代科学技术结合起来，在中医药理论指导下，设计和创制中药复方的新制 剂，将具有中医药特色和优势的新制剂推向国际市场。随着科学技术的发展，新工艺技术 已经渗入生命科学领域。应用新工艺、新技术、新辅料、新设备，无疑能给中药新剂型的研 究开发注人活力。为此，现代物理药剂学的理论与实践还包括研究和应用各种新技术。例 如：①超微粉碎技术；②超临界二氧化碳萃取技术；③新吸附技术；④膜分离技术，包括反 渗透(reverseosmosis，RO)、超滤(ultrafiltration，UF)、微滤(microfiltration，MF )等；⑤新 分散技术；⑥新型成型技术，如制粒、微丸、包衣、纳米粒(囊、球)等新型制备技术，逐步实现 制剂工艺的现代化。

二、物理药剂学的基本任务

(1)阐明药物制剂的物理化学性质及其原理，包括药物的溶解、表面现象、剂型的物态 分类体系及特征，以及药物的热力学、动力学与生物物理性质等。例如应用热力学理论揭 示与研究药物的溶解性能、溶液的热力学性质；应用胶体与表面化学理论探讨多相分散体 系等形成条件、基本性质及其稳定性等。强化物理药剂学的基础理论部分，为指导药物制 剂的设计、研制、质量控制及其评价提供理论依据。

  (2)深入探讨药物制剂前处理过程的技术原理和方法，以及中药提取过程的物理化学 特性；在成型技术方面提供和归纳出共性的原理和技术方法。

(3)引进和推广应用新型释药技术方法(包括浓度差控制、温度控制、pH一敏感型、电化 学控制、磁性和超声控制、膜控释式、渗透泵式、胃驻留式和其他自调式控制等)，探讨和阐 明各种药物新释药系统的特点、制备原理和研究方法。

(4)研究和引用药物制剂质量评价中的分析方法(包括色谱分离分析、光谱分析、热分 析、核磁共振法、电泳法、X衍射法等)，为药物制剂的稳定性和体外溶出度等质量评价方面 的研究提供思路方法和技术。

进入21世纪，药物新剂型与新制剂的发展对物理药剂学提出了新的挑战，要求药物设 计应更合理、目的性更明确、成功率更高。在药物传输系统设计理论和技术方面将涉及方 法学，处方及工艺设计将涉及人工智能系统程序化、辅料的标准化和制药设备的自动化。 此外生物技术的发展也是对药剂学的挑战，尝试安全的、无损伤性的给药途径和工艺剂型 的研究，利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导人人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常，利用生物芯片(bi010gical chip)，实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的 一体化，等等。

新型药物制剂以高技术、新方法、新材料为支撑，药物将以精确的N*．Ng的时间、特 定的部位和疾病的需要在体内发挥作用，有高效、长效、速效、剂量和毒副作用小、使用方便 等特点。新剂型将会是生物、医学、化学、物理和电子的最新技术结合的系统工程产品。而 汶些，均离不开物理药剂学的理论与实践。