甲申年四月，多尔衮怀着独霸中国的勃勃野心，亲率大军南征。途中接到吴三桂“借兵”的来书，果断地改变路线，直奔山海关而来。吴三桂在两面夹击的情势下，不得不投靠清方。李自成率大顺军与吴三桂的关宁兵在山海关初次接战，互有伤亡。两军再度交锋，激战方酣，清兵铁骑突然冲出，大顺军英勇拼搏，死伤惨重。李自成率败兵退回北京，匆匆登极后，又匆匆撤离。
退往陕西途中，大顺军又连续败绩。李自成变得偏狭多疑，错杀了李岩兄弟；多尔衮进北京几个月后，崇祯太子被捕。于是围绕着真假太子案，展开了惊心动魄的斗争；潼关失守后，李自成放弃长安，退往湖广。一路士气低落，牛金星父子潜逃。当大顺军从武昌逃至富池口宿营时，遭到紧追不舍的清军的夜袭，刘宗敏、宋献策被俘。李自成率残兵继续奔逃，最后单人独骑牺牲于九宫山麓。
十九年后，在川鄂边界的茅庐山上，高夫人同尚神仙一起回顾了大顺军联明抗清的历程；恰好红霞寻访至此，又回顾了红娘子上王屋山出家为尼的经过。八月中旬，茅庐山守军与清军之间进行了最后一次惨烈的战斗，高夫人、李来亨等悲壮地自焚……
整个第五卷弥漫着大悲剧的气氛，大大小小的悲剧性格均在本卷塑造完成。