在这一时期，韦罗基奥画室为梅迪奇家族做了大量的工作。1469年到1471年间他们负责洛伦佐聚会的布置工作，当时为迎接米兰大公加莱亚佐·马里亚·斯福尔扎的到来举行了大量的庆祝活动。大师这一时期的一些作品失传了，其中包括：一扇绘制着亚当与夏娃的大门门板、刚才提到的那面护胸盾、被称为《凉水瓶圣母》的画作、为卢浮宫和乌菲齐家族画的几幅《受胎告知》图，还有《海神尼普顿》的草图——它让维尔吉利奥的《埃内达史诗》出了名。列奥纳多一直与显赫的梅迪奇家族保持着良好的关系。数年后，梅迪奇家族的一员成为利奥十世罗马教皇，随即将他招人罗马负责清理教皇的海边沼泽地。不过，也许是因为不懂拉丁文和那些古典文献，也许是因为潜心绘画，列奥纳多好像与新柏拉图学会很疏远。这个学会是佛罗伦萨人文学界的核心组织，由洛伦佐·美第奇、马尔西利奥·菲奇诺和皮科·德拉米兰朵拉领导。不过，尽管列奥纳多和他们并不经常来往，但这些人文学者却知道他的名气和作品。
他们当中的一位，乌戈利诺·迪韦里诺曾为当时有名的画家谱写一首赞美诗，其中就有列奥纳多的名字。学会中的另一位作家内西，也对列奥纳多给予了高度的赞誉。
列奥纳多本人在《亚特兰蒂斯抄本》中向我们提供了他在这一时期经常交往的几位朋友的情况。透过他，我们知道他与当时佛罗伦萨的音乐家以及托斯卡纳几位学者之间密切的联系，比如贝内代托·德尔阿巴科、卡洛·马尔莫奇和著名的托斯卡内利。与这几位佛罗伦萨科学家的密切来往或许可以解释列奥纳多对科学的浓厚兴趣，尽管这也有可能只是全球艺术家的一种倾向，为反映复杂的客观世界而需要综合各种知识。
同样有证据显示，列奥纳多与显赫的鲁切拉伊家族和本奇家族也有交往。1478年前后，他绘制了《吉内芙拉·本奇》肖像，也就是著名的《欧洲刺柏夫人像》，画中的女主人公在一丛浓密的欧洲刺柏灌木丛前，刺柏的谐音隐喻了她的名字。这幅人物肖像完美地定义了列奥纳多早期的绘画风格，同时也推进了佛罗伦萨肖像画的发展，而集大成者便是日后他的名画《蒙娜丽莎》(又名《焦孔达夫人》)。这种风格最早可以追溯到《基督受洗》中那个著名的天使形象，以及1473年的另一幅名画《受胎告知》。作品中神秘的风景氛围、精致的布料及人物表情都在告诉我们，列奥纳多试图弱化韦罗基奥传统的以岩石为背景的自然主义风格。这一时期他还创作了《伯努斯圣母》《康乃馨圣母》和《石榴圣母》，其创作灵感均来自佛兰德自然主义的人种类型学。不过，无论是这几幅宗教作品还是《受胎告知》图，在空问处理上都没有更多建树。尤其是在最后这幅作品中，独特的透视画法与写实画法并没有完美地融合在一起。了解这些不足之处并将之总结“融会贯通”，对阿尔贝蒂等学者来说是一个巨大的挑战，这其中当然也包括列奥纳多。他的绘画技法在1480年到1481年间创作的两幅作品中趋于成熟，它们是《圣哲罗姆》和《三博士来朝》。
然而，1482年画家迁居米兰，为斯福尔扎家族效力。到底出于什么原因他会离开声名显赫的工作室，抛弃那些重要的头衔呢?根据马利亚贝基诺和瓦萨里的记述，列奥纳多正是被洛伦佐·美第奇派往米兰的，为公爵送去一枚“马头形状的银里拉(意大利货币)”，这是列奥纳多亲自铸造的。还有一种更大的可能性是洛伦佐派他去铸造一尊弗朗切斯科·斯福尔扎的骑马雕像。不过，也有人说真正的原因是他与洛伦佐关系恶化，与一些人文学者团体发生冲突并陷入敌对状态，或是在1476年因鸡奸行为被辞退。无论出于上述哪种原因，列奥纳多想逃离佛罗伦萨的愿望都体现在1481年他写给卢德维科·斯福尔扎的那封著名的信中，他提出愿意为米兰宫廷效力，并列举了自己在科学、技术以及艺术领域的知识。P4-7